Możliwości diagnostyczne i terapeutyczne u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc

Rocznie w Polsce odnotowuje się blisko 23 000 rozpoznań nowotworów płuc. Jednym z najczęściej występujących jest niedrobnokomórkowy rak płuca, stanowiący niejednorodną grupę nowotworów, które w znaczącej mierze różnią się od siebie pod względem cech diagnostycznych (odmienny obraz histopatologiczny oraz molekularny), ale także przebiegiem klinicznym.

Do niedawna leczenie opierano na wieloletnim podziale patomorfologicznym poprzez wyodrębnienie raka drobno i niedrobnokomórkowego wraz z typami (gruczołowym, płaskonabłonkowym oraz wielokomórkowym). Samo leczenie zaś najczęściej skupiało się wokół chemio i radioterapii lub leczenia skojarzonego.

W ostatnim czasie odnotowano znaczący postęp w poznaniu procesów molekularnych w komórkach raka płuca, dzięki czemu istnieje możliwość diagnostyki poszczególnych typów aberracji molekularnych oraz leczenia celowanego.

Dzięki poznaniu procesów molekularnych w komórkach raka płuca można z powodzeniem stosować terapię ukierunkowaną, która charakteryzuje się wykorzystywaniem określonych cech nowotworu do walki z nim. Na ten typ terapii mają szanse Ci chorzy, u których wykryto konkretne aberracje molekularne, zaś za pomocą leczenia celowanego można zahamować rozwój komórek charakteryzujących się takimi zmianami.

Główne aberracje dotyczą następujących genów:

• EGFR- występuje u około 10% populacji badanych pacjentów
• ALK - występuje u około 5 % populacji badanych pacjentów
• ROS-1- występuje u około 1-2 % populacji badanych pacjentów
• RET- występuje u około 0,8-1% populacji badanych pacjentów
   

Możliwości diagnostyczne i terapeutyczne u pacjentów ze zdiagnozowanymi aberracjami w obrębie genów ALK i ROS-1

Na podstawie badań udowodniono, iż niedrobnokomórkowy rak płuca z translokacją EML4-Alk to w zdecydowanej większości rak o typie gruczołowym.  W przeciwieństwie do większości nowotworów płuc, na raka płuca z rearanżacją genu ALK chorują przeważnie osoby niepalące, ponadto ten rodzaj nowotworu przeważnie atakuje osoby młode.  Nowotwór przez dość długi czas nie daje objawów klinicznych. Najbardziej skuteczną metodą leczenia tej grupy chorych jest terapia celowana polegająca na doustnym podaniu inhibitora ALK, który jak wykazują badania jest bardziej skuteczny i mniej toksyczny niż standardowa chemioterapia. Na chwilę obecną w Polsce pacjenci mają możliwość leczenia za pomocą kryzotynibu, refundowanego w I linii leczenia chorych.  

„Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met), ROS1 (c-ros) i inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK, ang. Recepteur d’Origine Nantais RTK). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym [EML4]- ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) i [NPM]-ALK (nucleophosmin)), zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET”

Kryzotinib stosowany jest również w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca oraz w leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca.

Aberracje w obrębie genu ROS-1 dotyczą około 1-2% przypadków pacjentów z rakiem płuc. W ostatnich latach prowadzono badania polegające na ocenie skuteczności stosowania kryzotinibu u europejskich pacjentów z dodatnim wynikiem ROS1.

Kto się może zakwalifikować do leczenia?

Do leczenia mogą zakwalifikować się Ci chorzy, u których jest potwierdzona rearanżacja genu ALK lub ROS-1 za pomocą testów genetycznych – „obecność rearanżacji w genie ALK na podstawie badania immunohistochemicznego (IHC) lub fluoroscencyjnej hybrydyzacji in situ (ang. fluorescencje in situ hybridisation – FISH) lub sekwencjonowania nowej generacji (ang. new-generation sequencing – NGS) z wykorzystaniem zwalidowanego testu wykonywanego w laboratorium posiadającym aktualny certyfikat europejskiego programu kontroli jakości dla danego testu lub obecność rearanżacji w genie ROS-1 na podstawie badania metodą fluoroscencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub sekwencjonowania nowej generacji (ang. new-generation sequencing – NGS) z wykorzystaniem zwalidowanego testu wykonywanego w laboratorium posiadającym aktualny certyfikat europejskiego programu kontroli jakości dla danego testu)” (na podstawie kryteriów do leczenia – załącznik B.6. „LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (ICD-10 C 34)) - Kryteria kwalifikowania chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca do leczenia przy wykorzystaniu substancji czynnej kryzotynib (rearanżacja genów ALK lub ROS1)

Badanie fazy II w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia kryzotynibem w zaawansowanym gruczolakoraku płuc z translokacjami ROS1 - EUCROSS.

EUCROSS to jednoetapowe, wieloośrodkowe badanie fazy II, w którym badano skuteczność kryzotynibu u pacjentów z dodatnim wynikiem ROS1. Badanie przeprowadzone było w 20 ośrodkach w Niemczech, Hiszpanii i Szwajcarii. Test obejmował 34 pacjentów, z czego 4 zostało wykluczonych z analizy skuteczności. Kluczowe kryteria kwalifikacyjne obejmowały pacjentów w wieku 18 lat lub starszych z zaawansowanym / przerzutowym rakiem płuc oraz potwierdzonymi zmianami w obrębie ROS1 na podstawie testu FISH.  EUCROSS był koordynowany przez Lung Cancer Group Cologne (Uniwersytet w Kolonii) i Spanish Lung Cancer Group. Pacjenci byli leczeni dawkami początkowymi 250 mg kryzotynibu dwa razy na dobę w ciągu 28 dni, aż do progresji choroby, zgonu, wycofania się pacjenta z leczenia lub uzyskania stanu podwyższonej toksyczności.

Badania molekularne w celu potwierdzenia aberracji w obrębie ROS1 zostały wykonane w Targos Molecular Pathology GmbH, Kassel, Niemcy - przy użyciu zwalidowanej sondy ZytoLight SPEC ROS1 Dual Colour Break Apart (ZytoVision, Bremerhaven, Niemcy), która pozwala na wykrywanie translokacji obejmujących region chromosomalny 6q22.1 

https://www.zytovision.com/products/zytolight/z-2144

Kryteria dla diagnostyki ROS1 obejmowały 20 na 100 komórek z sygnałami typu brake apart i / lub z odizolowanymi sygnałami koloru zielonego.  Wyniki testów FISH zostały potwierdzone przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji NEOplus

Wyniki testu EUCROSS potwierdził wysoką skuteczność, tolerancję i bezpieczeństwo kryzotynibu u pacjentów z NSCLC z rearanżacją w obrębie ROS1.

Piśmiennictwo:

1.  „Kryzotynib — nowy lek ukierunkowany molekularnie w leczeniu nie drobnokomórkowego raka płuca” Rafał Czyżykowski, Sylwia Dębska, Maja Habib, Magdalena Krakowska, Joanna Kubicka, Piotr Potemski Klinika Chemioterapii Nowotworów, Katedra Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Szpital im. Mikołaja Kopernika w Łodzi- Onkologia w Praktyce Klinicznej 2012, tom 8, nr 5, 197–203 Copyright © 2012 Via Medica ISSN 1734–3542 www.opk.viamedica.pl

2. Safety and Efficacy of Crizotinib in Patients With Advanced or Metastatic ROS1-Rearranged Lung Cancer (EUCROSS): A European Phase II Clinical Trial- 2019 International Association for the Study of Lung Cancer. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

3. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO- XALKORI 200 mg, kapsułki twarde XALKORI 250 mg kapsułki twarde - link dokumentu https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20161111136171/anx_136171_pl.pdf.

4. Materiały źródłowe dostępne na stronie ZytoVision https://www.zytovision.com/

5. GOV - Kryteria do leczenia – załącznik B.6. „LECZENIE NIEDROBNOKOMÓRKOWEGO RAKA PŁUCA (ICD-10 C 34) załącznik do pobrania ze strony www (https://www.gov.pl/documents/292343/436711/B6_%28nowy_od_052018%29.docx/d0239592-ddb0-f2c4-528b-2d48749fb7cd)